Ówczesna Europa była widownią rywalizacji między Karolem V i Franciszkiem I. Klemens VII uważał za zręczny zabieg popieranie raz jednego, to znowu drugiego, najpierw cesarza, następnie króla francuskiego. 5 stycznia 1525 roku papież zawarł przymierze z królem. 50 dni później, 24 lutego, Franciszek I dostał się do niewoli w Pawii. Hiszpanie wtargnęli do Rzymu i zmusili Klemensa VII do podpisania 1 maja traktatu przymierza z Karolem V. 22 maja roku 1526 król francuski, który dopiero co powrócił z niewoli hiszpańskiej, utworzył w Cognac Ligę Świętą, do której przystąpił papież, Karol V zareagował błyskawicznie. 20 września 1526 roku do Watykanu wtargnęło wojsko złożone z piechurów, kawalerzystów i artylerzystów. Papież i ambasador francuski ledwie zdążyli schronić się w Zamku Św. Anioła, pozostawiając pałac papieski i Bazylikę Św, Piotra na łaskę rabusiów. Nazajutrz Klemens VII wyjednał rozejm, który zerwał kilka tygodni później. W ciągu pierwszych miesięcy roku 1527 Włochy były pustoszone przez bandy hiszpańskich, niemieckich, włoskich awanturników i najemników na usługach takich wodzów, jak konetabl Karol de Bourbon (1490- 1527), który 19 kwietnia ruszył na Rzym, 4 i 5 maja 40 000 będących pod jego rozkazami ludzi zajęło pozycje na wzgórzu Janikulum. W poniedziałek 6 maja o świcie przystąpiono do szturmu. Śmierć konetabla, który zginął w pierwszym natarciu, nie zdołała powstrzymać impetu. Trzy godziny później całe Borgo znalazło się w rękach szturmujących. Klemens VII zbiegł do Zamku Św. Anioła krytym przejściem łączącym Watykan z twierdzą, pod ochroną gwardii szwajcarskiej, która straciła